干眼症研究新进展二干眼的治疗策略与未

治疗策略

对于原发性干眼症，应通过考虑其病因和严重程度来指导治疗策略的制定。由于干眼症是一种多因素导致的疾病，治疗策略应该基于改善疾病的各种表现。最近的综述总结了目前的治疗策略，包括给予不同粘度、不同组成的人工泪液制剂，旨在提高泪液量或其质量，减少炎症发生；再者还有改变饮食或生活方式，以及治疗各种与干眼症相关的眼睑疾病。

针对干眼症的目前正在使用或正在研发中的治疗策略

泪液分泌量与泪液质量

有三种基本策略可用于治疗水性缺乏或蒸发性干眼症：增加眼表的泪液量、减少泪液蒸发、增加泪液的脂质含量或增加泪膜的润滑性。所有三种方法都旨在增加泪液量或改善泪膜的质量，应根据疾病所表现出的类型来制定治疗方案。

不同种类的局部润滑剂，包括滴剂、凝胶和软膏，都可用于干眼症。许多人工泪液剂型可在药店购买。局部润滑剂的特点、及其在治疗干眼症状方面的临床应用已在别处进行了综述。聚合物羟丙基瓜尔胶凝胶润滑剂滴眼液（爱尔康思然滴眼液）可以有效缓解中度干眼症症状和体征，例患者在28天后进行了客观性泪膜染色以及主观性问卷调查，结果都有了明显改善。局部润滑剂旨在维持泪膜的分泌量和质量。眼用润滑剂的使用频率基于患者的个体需要，可以是每小时一次至每天一次。

另一项研究表明，地夸磷索钠眼用溶液通过一种嘌呤能受体介导的作用机制来刺激泪液的分泌，为干眼症的治疗提供了临床益处;目前日本针对该种机制有一种在售的药物配方（丽爱思）。局部治疗还包括使用无菌、盐水稀释的血清滴眼液，被用来制备药物的血清来自患者的血液，用于治疗严重的干眼症病例。

在某些病例，可以用手术方式封闭泪点，从而减少泪液流失，以增加眼表的水分。然而，泪腺或泪点封闭通常只是缓解病情的临时方案，可以维持数月至数年。某些病例中，用于矫正解剖异常（例如眶区松弛）的手术方法也可以改善干眼症。

各种研究都在致力于探索包括增加泪液中脂质含量、减少水分蒸发、以及增强泪膜润滑性的方法。其中某些药物的应用，如必需脂肪酸、环加氧酶抑制剂和resolvin类似物等，不仅可以增加泪液中的脂质含量，还可以减少炎症的发生。一项小型试验表明，一些非处方产品（如博士伦舒缓XP滴眼液）应用在睑板腺功能障碍的干眼症患者身上时，患者泪膜中脂质层厚度有所增加。

为了降低抗青光眼滴剂毒性作用对患者造成的干眼症风险，某些特定的原发性闭角型青光眼患者可用激光小梁成形术进行治疗，这种针对小梁网进行手术从而降低眼压的治疗方式可以减少患者对局部滴剂的依赖，从而最大程度地减少防腐剂对眼表的损害。

减少炎症

基于炎症在干眼症发病过程中的关键作用，其治疗中使用的主要药物是0.05％环孢菌素眼用滴剂（艾尔建环孢素滴眼液）。这种非糖皮质激素性免疫调节剂作为一种局部应用（每日两次，每次一滴）的处方药，通过减少眼表炎症、以及直接增强泪腺功能来增加泪液的分泌量。在随机临床试验中，环孢菌素眼用滴剂已被证实对干眼症有效。

年7月，美国食品和药物管理局（FDA）批准了0.5％的立他司特眼用溶液（Xiidra，Shire）上市，这是一款可同时改善干眼症症状和体征的处方滴眼剂（每日两次，每次一滴），这种药物是第一个问世的新一类药物，称为淋巴细胞功能相关抗原1（LFA-1）拮抗剂，同时也是FDA批准用于干眼症的两种药物中的第二种，是一个很受欢迎的临床治疗补充剂，也是很多患者的新的治疗希望。与局部润滑剂不同，FDA批准的两种干眼症治疗方法（Restasis和Xiidra）需要长达数月的疗程才能达到治疗效果。

研究指出，其他减轻炎症的方法也可以作为干眼症的潜在治疗方案。一项基于干眼症小鼠模型进行的研究表明，局部应用TNF-α介导的基因6（TSG-6）蛋白治疗炎症介导的干眼症时，可以达到与环孢菌素眼用乳剂作为滴眼液给药相同的疗效。该研究还表明局部外用泼尼松龙虽然可以抑制炎症，但也会诱导角膜上皮细胞凋亡。在临床前期试验中，把负载地塞米松的纳米角蛋白应用于眼睛时产生了有治疗希望的结果，把每5天作为一个周期，隔天（即第1、第3和第5天）进行一天一次的治疗，可以达到恢复健康的眼表和角膜屏障功能的效果，其疗效与每日两次局部地塞米松滴眼液给药相似，但仍然需要更进一步的转化医学研究以发展这些具有创新性的治疗方案，并且减少它们的副作用。

改善生活方式和饮食习惯

通过改善生活方式的方法控制干眼症的途径包括充足的水分摄入、减少酒精摄入，使用空间加湿器或护目眼镜，并在可能的情况下，尽量避免空调或暖风采暖设备的使用。由于睡眠剥夺可引发干眼症状，因此充足的睡眠也很重要。

针对饮食的综合分析结果支持多不饱和脂肪酸对干眼症的治疗作用的观点。某些食物，如鱼和亚麻籽，含有n-3和n-6脂肪酸，每周食用两份或更多金枪鱼的女性患干眼症的可能性低于食用金枪鱼较少的女性，使用n-3脂肪酸补充剂可以提高泪液的分泌量和质量。然而，一项最近完成的随机化对照临床试验表明，每日补充毫克n-3脂肪酸的试验组，12个月后的结果没有明显好于安慰剂组。植物雌激素补充剂的摄入可能可以改晒干眼症的症状和体征，83并且，有报告称，口服亚麻籽油可减轻炎症，改善干燥综合征患者的症状。

治疗相关眼睑疾病

睑板腺病（后睑炎）的主要治疗方法是注意眼睑卫生。使用热敷和机械清洁眼睑边缘的方法可以减少其细菌负荷，通过软化分泌物和减轻腺管阻塞的方法可以改善腺体功能。局部抗生素（包括阿奇霉素）、局部低剂量糖皮质激素、或者两种药剂的组合也可用于短期治疗，口服四环素可以用作更长疗程的治疗。抗生素主要通过其抗炎机制来达到治疗效果，且与其抗菌特性无关。

激素治疗

尽管女性干眼症的患病率高于男性，并且性激素水平与干眼症的患病风险之间可能存在某种联系，但是，很多有关全身激素治疗对干眼症状的疗效的报道却是相互矛盾的。又有研究结果表明，雄激素可作为干眼症的局部治疗药物。因此，我们需要做更多的工作来评估测量眼组织内的激素水平，并更深一步探究和理解各种激素成分之间复杂关系，这对于维持眼表稳态至关重要。目前的知识暂不建议对干眼症进行激素治疗。

未来发展方向

由于客观体征与患者主诉的干眼症症状之间的关联性较差，临床医生的工作变得十分复杂，他们需要精确的诊断工具和监测工具来综合评估患者。想要达成为临床提供新医疗工具的目标可能需要跨学科来进行研究，需要桥接医学、工程学、流体动力学和脂质测量技术来完成。同时，对更好的给药配方和干眼症治疗方案正在进行研究和开发。

临床研究也表明，在干眼症联合治疗中使用粘蛋白促分泌素是一种十分有前景的治疗方案。尽管有这些进展，但是因有广泛证据表明其在眼部疼痛和眼表神经调节相关方面治疗效果具有缺陷，因此这些有效治疗方案的进一步发展受到了阻碍。

由于目前对关于眼部疼痛的相关原因知之甚少，并且暂时没有可用于眼部的镇痛药物，可能随着评估眼部感觉的装置或工具的开发，这个问题就有了得到解决的希望，这些工具可朝着用于临床治疗的方向开发，也可以用于临床上对患者疼痛的评估。

最近的一项研究表明，慢性眼痛与眼部感觉器官的功能障碍有关，可能表现为自发性的感觉迟钝、触摸痛、痛觉过敏，以及角膜-神经形态和功能异常等。对于睑板腺分泌和粘蛋白释放是否与眼表的神经调节有关，还存在有广泛的证据缺陷。此外，提高诊断和治疗所必需的干眼病生物学标志物也还未被发现，在Sj?gren综合征患者中，目前广为认知的角膜谱系主要调节因子PAX6，其下调是炎症依赖性的、并且与眼表损伤相关。进一步的临床研究将确定PAX6是否可以作为Sj?gren综合征的生物标志物或潜在的治疗靶点。此外，其他有前景的研究发现多功能蛋白簇（CLU）是人角膜中表达最高的基因转录物，该蛋白主要定位于角膜和结膜的粘膜上皮层，CLU蛋白也存在于人的泪液中，临床前试验表明，当高于某个阈值浓度时，CLU有助于密封眼表屏障，从而保护眼表避免干燥。CLU不仅很有可能是Sj?gren综合征的一种生物标志物，而且还有可能成为研究干眼症新疗法的落脚点。

结论

干眼症可能对生理和心理健康产生严重的有害影响，并且干眼症造成的社会成本是由对患者的直接护理成本、以及患者因该病造成的劳动力丧失、生产力下降共同导致的结果。更精确的眼表健康状况以眼表分子成分的评估对干眼症的控制有帮助作用，比如活动性疾病的生物标志物、疾病和症状发展过程中起主要驱动性作用成分的结构特征。想评估泪膜功能和生化特性也需要更多可行的方法。目前观察到的眼部客观体征与患者主诉的不适症状之间缺乏关联性也反映了我们对这种复杂疾病的理解还并不完全，因此更迫切地需要新的方法和技术进步来让我们能对正常功能、以及疾病破坏眼表平衡的机制有更进一步的认识。

作者：JanineA.Clayton,M.D.

美国马里兰州，贝塞斯达，国立卫生研究院妇女健康研究办公室。

本文来源：TheNewEnglandJournalofMedicine